Il gran mezzo della preghiera è un'opera lunga e completa, divisa in due parti. La prima parte, prevalentemente ascetica, parla della necessità e del significato della preghiera, che dev'essere umile, fiduciosa e perseverante. Nella seconda parte, di carattere spiccatamente teologico, sant'Alfonso confuta le tesi del giansenismo sulla grazia e sulla predestinazione, e sostiene con forza il principio che Dio, volendo tutti salvi, dona a tutti la grazia di pregare, con la quale otteniamo la salvezza. Di questa seconda parte sono stati omessi i brani più difficili e meno attuali, in quanto legati al dibattito teologico del tempo.